Lääkintälaiteohjelmiston markkinoille saattaminen asetuksen mukaan, osa 2

Kirjoittelin aikaisemmin kolmiosaisen blogisarjan aiheesta ”Medical Devices – rekisteröinti ja markkinoille saattaminen for dummies”. Nyt onkin hyvä aika syventää tätä aihepiiriä, kun uusi lääkintälaiteasetus (myöh. MDR, Medical Device Regulation) kolkuttelee jo nurkan takana ja tietoja sen käytännön soveltamisesta alkaa jo jonkin verran olemaan saatavilla. Tässäpä siis samassa hengessä, mutta hieman syvemmälle sukeltaen ja erityisesti lääkintälaiteohjelmistoihin (SaMD, Software as a Medical Device) keskittyen, opas uuden asetuksen mukaisen tuotteen markkinoille saattamiseen. Päällekkäisyyksiä on toki jonkin verran, sillä tietyt perusasiat on syytä tuoda aina esille tätä kokonaisuutta käsiteltäessä ja yhtä lailla opasta voi toki soveltaa myös muihinkin kuin ohjelmistotuotteisiin.

Tässä kolmiosaisen blogisarjan toisessa osassa keskitytään teknisiin asiakirjoihin ja valmistaudutaan tuotteen markkinoille vientiin.

4. Tee laitteelle kliininen arviointi (MD)

Kliininen arviointi on pakollista kaikille laitteille tuoteluokasta riippumatta. Vaatimukset kliiniselle arvioinnille on kuvattu asetuksen artiklassa 61 sekä liitteessä XIV. IVD-laitteiden osalta puhutaan kliinisen suorituskyvyn arvioinnista, joka on kuvattu tarkemmin IVD-asetuksen artiklassa 56 sekä liitteessä XIII. Seuraavassa käsittelen aihepiiriä kuitenkin erityisesti MDR:n kautta.

Kliininen arviointi aloitetaan tekemällä kliinisen arvioinnin suunnitelma (Liite XIV), jossa tunnistetaan olemassa oleva kliininen tieto sekä tarvittava täydentävä tieto. Kliinisiä laitetutkimuksia ei siis välttämättä tarvita, mikäli olemassa olevaa näyttöä aikaisemmista tuoteversioista, vastaavista tuotteista tai kirjallisuudesta on riittävästi saatavilla. Merkittävän haasteen aiheuttaa kuitenkin juuri tuo termi ”vastaavuus”, eli datan tulisi olla peräisin teknisiltä ominaisuuksiltaan ja käyttötarkoitukseltaan samanlaisesta laitteesta, jonka teknisiin asiakirjoihin (ja siten kliinisiin arviointiraportteihin) valmistajalla on pääsy. Käytännössä tämä siis sulkee kokonaan pois kilpailevaan, samankaltaiseen tuotteeseen nojaamisen, joka vielä direktiivin alla oli vielä osin mahdollista. Siten, kliiniset tutkimukset ovat usein välttämättömiä riittävän kliinisen evidenssin saavuttamiseksi, mutta tutkimusasetelma sorvataan suhteessa tuotteen riskeihin, ja siten matalamman riskiluokan tuotteille myös kliiniset tutkimukset voivat olla luonteeltaan hieman kevyempiä.

Kliinisissä laitetutkimuksissa painotetaan turvallisuutta, suorituskykyä ja käytettävyyttä, eli tuotteen soveltuvuutta aiottuun käyttötarkoitukseen. Ohjelmistojen tapauksessa puhutaan käytännössä validoinnista ja verifioinnista. Tämä on erittäin tärkeää muistaa jo tutkimuksia suunniteltaessa. Lukemattomia kertoja on käynyt niin, että tutkimussuunnitelman laatii henkilö, joka on suunnitellut ja toteuttanut aikaisemmin vain lääkkeillä tehtäviä kliinisiä tutkimuksia ja tutkimussuunnitelma on siten laadittu näistä lähtökohdista. Tällöin painotus turvallisuuteen (potilaan, käyttäjän ja ympäristön) ja etenkin käytettävyyteen liittyen on liian ohutta, eikä tehty tutkimus riitä täyttämään lainsäädännön vaatimuksia. Onkin äärimmäisen tärkeää, että kliinistä arviointisuunnitelmaa ja itse tutkimussuunnitelmaa laadittaessa hyödynnetään lääkinnällisten laitteiden, erityisesti kliinisten arviointien, regulaatioammattilaista.

Tutkimuksen ei sinänsä ole välttämätöntä olla standardissa EN ISO 14155 (Clinical investigation of medical devices for human subjects) kuvatun mukainen GCP-tutkimus, vaan ns. tutkijalähtöinen tutkimus voi hyvin tulla kyseeseen, mikäli laitteen käyttötarkoitus ja ominaisuudet sen mahdollistavat. Standardi kuitenkin antaa hyvän mallin tutkimussuunnitelman laatimiseen. Vaatimukset kliiniselle laitetutkimukselle on kuvattu asetuksen liitteessä XV sekä artikloissa 62-81.

Kliininen arviointi on siis synteesi kaikesta saatavilla olevasta (pre-kliinisestä ja) kliinisestä tiedosta suhteessa laitteen riskeihin ja käyttötarkoitukseen. Arvioinnin lopputuloksena syntyy arvio laitteen haitta-hyöty -suhteen hyväksyttävyydestä. Kliinisen arvioinnin viimeinen vaihe on kuvata laitteen markkinoille saattamisen jälkeinen kliininen valvonta (Post-market clinical follow-up plan), joka on kuvattu liitteen XIV B-osassa.

Kliinisen arviointiprosessin tuloksena syntyvät siis seuraavat dokumentit:

1. Kliininen arviointisuunnitelma sekä kliininen arviointi
2. Kliininen tutkimusdokumentaatio (tarvittaessa)
3. Markkinoille saattamisen jälkeinen kliininen valvontasuunnitelma

5. Laadi laitteen tekniset asiakirjat

Kuten yllä todettua, teknisten asiakirjojen tehtävänä on osoittaa tuotteen vaatimustenmukaisuus. Ja toki tämä dokumentaatio on syytä olla viimeisen päälle laadittuna jo yrityksen oman IPR:n hallinnan kannalta. Teknisten asiakirjojen laatiminen kannattaa ehdottomasti aloittaa jo tuotekehitysvaiheessa, lääkintälaiteohjelmistojen ollessa kyseessä tämä on jopa elinehto. Tuotekehitysvaihe taas kuvataan laadunhallintajärjestelmän Design and Development SOPissa, jossa edelleen tulisi olla vahva linkitys riskienhallintaprosessiin. Väitän, että toimimalla näin alusta saakka, nopeutat markkinoille pääsyä ja säästät pidemmässä juoksussa pitkän pennin.

Teknisistä asiakirjoista tulee käydä ilmi, että a) tuote täyttää asetuksen vaatimukset (vrt. GSPR checklist), b) tuote saavuttaa riittävän suorituskyvyn käyttötarkoitukseen nähden ja on turvallinen käyttää ja c) se on valmistettu vaadittavien standardien ja ohjeistojen mukaisesti. Vaatimuksia näiden asiakirjojen sisällölliselle laajuudelle tai muodolle ei sinänsä ole, kunhan vaatimusten täyttyminen voidaan osoittaa. Hyvä käytäntö on kuitenkin laatia tekninen yhteenveto (general technical file), jossa tuotteen vaatimusten täyttyminen kuvataan kohta kohdalta ja varsinaisiin teknisiin asiakirjoihin viitaten. Erinomaisena pohjana toimii asetuksen liite II, jonka rakenteen mukaisesti ilmoitetut laitokset haluavat dokumentaation katselmoida.

Tuotetta suunniteltaessa ja teknisiä asiakirjoja laadittaessa on syytä alusta saakka nojata tuotetta koskeviin harmonisoituihin standardeihin, tai mikäli sellaisia ei ole saatavilla, viimeisimpiin hyväksyttyihin standardiversioihin, jotka edustavat käytännössä asetuksen ”state of the art” -määritelmää. Mikäli näin ei tehdä, valmistajan velvollisuus on osoittaa, että valittu menetelmä on vähintään standardin vaatimusten tasoinen tai jopa parempi. Ei välttämättä kovin helppo tehtävä… Pelkästään (lääkintälaitedirektiivin mukaan) harmonisoituja standardeja on yli 200 ja toimialaa laajemmin koskevia standardeja yli 2000, joten soppa on melkoinen. Eikä tätä yhtään helpota se, että nykyiset standardit on harmonisoitu direktiivin (ei asetuksen) mukaan, ja että niistä on saattanut tulla harmonisoinnin jälkeen uusia versioita ja vanha, harmonisoitu versio on voi olla jo kumottu. Ohjelmistopuolella keskeisiä standardeja ovat EN/IEC 62304:2006 / A1:2015 (Medical device software – Software life-cycle processes) sekä EN/IEC 82304-1:2017 (Health Software – Part 1: General requirements for product safety).

Uutena piirteenä asetuksessa on UDI-velvoite (unique device identifier). Tämän järjestelmän tarkoituksena on mm. estää tuoteväärennöksiä sekä mahdollistaa tuotteen seuranta eri valmistus- ja käsittelyvaiheissa, jolloin esimerkiksi tuotevirheisiin on nopeampi ja helpompi puuttua ja takaisinvedot voidaan tehdä kohdennetusti. Tämän blogin kirjoitushetkellä UDI-järjestelmän yksityiskohdat ovat vielä tarkentumatta, mutta vaikka järjestelmä tuo valmistajalle lisävelvoitteita ja -kustannuksia, tuo se samalla erinomaisen ja yhdenmukaisen työkalun eri tuotanto- ja käsittelyvaiheiden seurantaan ja hallintaan. UDI-velvoite pätee yhtälailla myös lääkintälaiteohjelmistotuotteisiin.

6. Tee tuotteen (ja valmistajan) rekisteröinti ja valmistele tuotteen jakelu

Uusi käytäntö asetuksen myötä on myös EUDAMED -järjestelmä, johon kunkin valmistajan tulee rekisteröityä ja johon myös tuotteen keskeiset tiedot viedään. EUDAMED on osin julkinen tietokanta, joka sisältää eri moduulit eri taloudellisille toimijoille (valmistaja, ilmoitettu laitos, jakelija, maahantuoja, valtuutettu edustaja jne) ja tietokantaan tulee sisältymään tiedot myös UDI:sta, kliinisistä arvioinneista, vaaratilanneilmoituksista ja takaisinvedoista. Julkisen luonteensa vuoksi valmistaja joutuu myös miettimään, mitä asioita missäkin dokumentissa kuvataan ja millä tarkkuudella. Järjestelmään tuotettava sisältö on kuvattu valmistajien osalta tarkemmin MDR:n artiklassa 29.

Kun taloudellinen toimija, esim. valmistaja, on rekisteröitynyt järjestelmään, saa se sieltä ns. single registration numberin, SRN:n, kun valmistajan kotimaan viranomainen on hakemuksen käsitellyt. SRN-koodin saatuaan valmistaja voi edelleen rekisteröidä tuotteensa järjestelmään. SRN-koodia tarvitaan jatkossa myös vaatimustenmukaisuusvakuutuksen laatimisessa sekä haettaessa ilmoitetun laitoksen arviointia. Tuoteluokan I valmistaja voi tämän rekisteröinnin jälkeen viedä tuotteensa markkinoille, kun taas muilla tuoteluokilla on vielä edessään treffit ilmoitetun laitoksen kanssa (ks. kpl. 7).

EUDAMED -järjestelmää kehitetään vielä ja artikkelin kirjoitushetkellä, mutta  viimeisimmän arvion mukaan järjestelmä tullaan ottamaan käyttöön kokonaisuudessaan IVDR:n kanssa samaan aikaan eli 26.5.2022. Siihen asti on voimassa jonkinlainen rinnakkainen ja korvaava järjestelmä/toimintatapa, josta ei tällä hetkellä ole tarkkaa tietoa.

Tuotteelle on toivottavasti jo ensivaiheessa tehty markkinatutkimusten pohjalta suunnitelma siitä, mille markkinoille tuotetta viedään ja missä järjestyksessä. Viimeistään tässä vaiheessa onkin syytä alkaa valmistautumaan itse markkinoille vientiin sekä jakelu- ja jälleenmyyntiverkostoihin, sillä asetuksen myötä myös tuotteen jakelijalla ja maahantuojalla on velvollisuuksia tuotteen vaatimustenmukaisuuteen nähden.

Yleistäen voidaan sanoa, että jakeluketjun kukin toimija on vastuussa aina edellisestä lenkistä eli myyjä jakelijasta, jakelija maahantuojasta jne. Huomioi siis alusta saakka, kuinka pystyt parhaiten omille jakelijoillesi tämän informaation tuottamaan niin, että todentaminen on helppoa. Vähintäänkin vaatimustenmukaisuusvakuutus (declaration on conformity) sekä käyttöohjeet ja pakkausmerkinnät jakelijan kohdemarkkinan virallisella kielellä on syytä olla jakeluketjun saatavilla.

Yhtä tärkeää on varmistua myös siitä, että jakelija hoitaa omat velvollisuutensa, ja kuvata menettelytavat, vastuut sekä velvoitteet, kuinka toimitaan poikkeustapauksissa. Käytännössä päämies edellyttää kriittiseltä alihankkijaltaan usein EN ISO 13485 -mukaista laadunhallintajärjestelmää. Suosittelen lämpimästi laatimaan kunkin alihankkijan kanssa kattavan laatusopimuksen, jossa kunkin sopimusosapuolen vastuut ja velvollisuudet on kuvattu. Tämä koskee luonnollisesti myös tavarantoimittajia, sopimusvalmistajia jne.

Blogisarjan ensimmäisessä osassa tehtiin tuotteelle tarvittavat vaatimusmäärittelyt, viimeisessä osassa taas päästään vaatimustenmukaisuuden osoittamiseen ja markkinoille saattamiseen.